El 4 T

Era sobre el 20 de septiembre cuando el "hombre de verbo rápido" apodado Rafa Bravo nos anunciaba en el foro MEDFAM, que se iban a publicar en el NEJM los resultados del 4-T.
Me leí el abstrac y contesté:"...pues vaya petardo....".
Hoy habiéndome detenido en su lectura completa, tengo que retractarme de aquella afirmación y paso a realizar un comentario al hilo de su publicación.
He utilizado dos fuentes:

http://content.nejm.org/cgi/reprint/357/17/1716.pdf
Articulo aparecido en NEJM (www.nejm.1716 org october 25, 2007)

http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/ukpds/
Página de presentación de los autores, desde la que he descargado las diapositivas.

Entre ambas fuentes existen diferencias, ya que es más completa la información publicada en NEJM.

Para comenzar he de decir que en mi opinión el abstrac del trabajo no traduce la importancia de la información contenida y hace referencia al objetivo primario y a uno de los secundarios.
Estos ingleses seguro que cuando les cuentan un chiste emiten solo un ¡ja!.

Para comenzar, el posible conflicto de intereses, al ser patrocinado por NovoNordisk, queda minimizado porque este laboratorio es el único con capacidad para suministrar tres pautas de insulinización con análogos similares y otro diferente.

Por otra parte el grupo investigador es el mismo que generó el U.K.P.D.S., cuya independencia ha sido puesta de manifiesto y con el prestigio suficiente para no arriesgarlo por unas simplezas en las formas.

Entre las pegas del estudio publicado encuentro que no queda claro, explícitamente, si se mantiene a los pacientes con el tratamiento previo, dosis máxima de A.O., o si se retira el tratamiento con A.O., aunque de su lectura deduzco que durante este primer año el tratamiento es mantenido, aunque parece contradictorio con la práctica clínica habitual. Esta consideración debe ser tenida en cuenta cuando se valoren las cifras de insulina utilizadas y/o los números de hipoglucemias y su gravedad.
Es seguro que las sulfonilures se retiran al final del primer año, para componer tres grupos con tres diferentes pautas de insulinización.

Sobre la ocultación de la secuencia es disculpable ya que la infraestructura necesaria haría imposible la realización del estudio.

Aunque se trata de un trabajo por intención de tratar “intensamente”, se aleja de la realidad al exigir un primer objetivo secundario de HgA1c tan exigente, porque es sabido, que se sitúa en una zona de dudoso coste/eficiencia y que esta es asumible de forma individualizada, pero se trata de un estudio con consentimiento informado, que posiblemente tenga una gran validez interna a costa de una escasa validez externa en alguno de sus objetivos secundarios, por exceso en la exigencia de dicho objetivo.
Actualmente el precio de una HgA1c correcta y próxima a la normalidad siempre es la hipoglucemia, lo que ocurre es que también es conveniente saber si el objetivo se debe al correcto tratamiento o a la propia hipoglucemia, como se plantean los autores.
Respecto a las no inclusiones y abandonos, queda bien reflejado en la publicación de NEJM.


Los grupos son homogéneos, sin diferencias estadísticas significativas, excepto en el sexo, 64% de varones y 36% de mujeres. Esta diferencia entre sexos no se corresponde con nuestra población y considero que debe ser tenida en cuenta.

También me llama la atención el alto nº de complicaciones que presentan, para un periodo evolutivo tan corto, que por otra parte coincide con el tiempo de agotamiento de la reserva pancreática detectado en el U.K.P.D.S.

Es interesante añadir que el riesgo cardiovascular de los grupos es bajo para el accidente cerebral tanto sea este mortal como no mortal (1,8 y 12,6) y solo es alto 29,3, para el infarto de miocardio no mortal y 20,1 para el mortal, para el subgrupo de fumadores en el caso de los hombres 64% de la población de estudio, que disminuye a 20 para el evento cardiaco no mortal tanto en ex -fumadores como en no-fumadores y que se reduce a (1.3 y 9 ) para el accidente cerebro vascular y (16,7 y 11,4) para las fumadoras, el 36% de la población, osea mujeres.
El total de fumadores es el 15,4% de media de los grupos de estudio. (14-18-14,1%) NEJM
Es posible que sexo y edad tengan un peso mayor que el tabaco factores a considerar a la hora de la valoración de eventos.
Los niveles de colesterol son bajos en relación a los que veo en mi consulta y los autores no aclaran si además siguen tratamiento hipolipemiente. Lo mismo ocurre con la T.A y si están o no antiagregados, posiblemente al final del estudio dentro de 2 años estas cuestiones sean aclaradas
El calculo lo he realizado, utilizando las tablas del UKPDS, que sin duda utilizarán, en los tres grupos y para el grupo de fumadores, los valores que no aparecen los he tomado de la publicación en NEJM.

Es curiosa también la manera en que se estandariza la dosis inicial de insulina, considerando la glucemia basal, el sexo, el peso y la altura (NEJM) y que lleva a una dosificación inicial que se expresa en la gráfica. Aunque estas formulas datan del año 85, no las he visto practicar en nuestro medio nunca.

La categorización de las hipoglucemias es sencilla y fácil de aplicar.

En el objetivo primario al considerar el punto de partida podemos valorar mejor el esfuerzo.


Objetivo primario: “..comparación del descenso de la HgA1c en las tres pautas de insulinización.”
Requiere definir el punto de partida.
Su rango de glicosilada es 4,5-6,2, con DS 0,425 y Media de 5,34.
El punto de partida como valor medio de la HgA1c del grupo de estudio, es 8,5, lo que supone 7,5 DS del valor de su media. Corresponde a un valor estandarizado de 8,75% de HgA1c.

Por grupos de estudio:
Bifásica (mix 30) 8,6---estandarizada 8,8(alcanzado)7,3---est--7,3
Prandial (bolus) 8,6---- “----------8,8---- “ 7,2------ “ -- 7,2
Basal (detemir) 8,4---- “----------8,6---- “ 7,6------ “ ---7,69
Esta coincidencia en las cifras alcanzadas se debe a que el valor de 4DS coincide en ambas distribuciones, la de sus valores y las de la curva estandarizada.
La disminución conseguida en los grupos:
Bifásica 1,3---estandarizado 1,54—3 DS
Prandial 1,4------“ ---------- 1,66---3,3 DS
Basal 0,8------“----------- 0,95---1,9 DS

Algo parecido pero muy restrictivo ocurre con el primer objetivo secundario, en el que cabe considerar:
a) La glicosilada objetivo es un 28% menor que el valor de 3 DS de sus valores (6,62%HgA1c), este valor en HgA1c estandarizado es 6,36, esto modifica el valor al que se plantean llegar.
b)Reducir por debajo de 6,5% las HgA1c supone reducir mas de 4,5 DS, es decir 1,89 en valor absoluto de la HgA1c. En valores estandarizados corresponde con una disminución de la HgA1c de 8,75 a 6,3% (2,45) de HgA1c.
Se puede concluir que la exigencia del objetivo es muy alta, como se desprende del título del artículo.
c)Que un 17% de los que fueron destinados a la terápia con 2 inyecciones de Mix30 y un 23,9% de la pauta con bolus de análogo rápido, alcancen un objetivo tan exigente me parece relevante, por otra parte que los destinados al uso de detemir en dosis basal solo lo consigan en un 8,1%, no tiene porqué significar que esta pauta sea menos conveniente que las anteriores y puede tener otra lectura.

Respecto a la dosificación inicial y final de insulina tiene al menos un caracter paradójico. Tras la aplicación de las formulas los grupos presentan estos valores medios y sus rangos 16U/dia (10-26); 18U/dia (9-24); 16U/dia (10-24), alcanzando finalmente los valores de las graficas:



El comienzo es a 0,2U/kg/dia y se van a los valores expresados en la diapositiva, desconozco, pero se intuyen tanto la falta de reserva pancreática, como la resistencia insulínica, ya que aunque las sulfonilureas tengan un comportamiento neutro en la secreción, la metformina ayuda a disminuir los requerimientos hasta en un 30%.
Merece un comentario el comportamiento del análogo detemir ya que queda de manifiesto que un 34% requirió una segunda dosis matinal(¡por fin lo sabemos 1/3!). La lectura de sus resultados bien pudieran corresponderse con una subdosificación de la misma.
En esta carrera y atendiendo a los resultados la ganadora es la pauta de bolus prandiales, pero también es la que más insulina utiliza, no sería de extrañar que se dedujera comenzar a utilizarla.
El resto de las conclusiones las podéis ver en los links.